Pasukan Washington Senators telah ditubuhkan pada tahun 1901 sebagai salah satu daripada lapan pasukan asal American League. Pembentukan pasukan ini pada awalnya mempamerkan prestasi tidak memberangsangkan apabila menghasilkan antara rekod peratus kemenangan terendah dalam sejarah besbol iaitu sama ada menduduki tempat terakhir atau tempat kedua terakhir dalam sembilan musim berturut-turut, iaitu dari tahun 1903 sehingga 1911. Prestasi teruk ini telah mendorong seorang wartawan untuk menggelarkan pasukan ini dengan satu bon mot terkenal iaitu, “Washington—first in war, first in peace, and last in the American League.” Pasukan Senators menampakkan sinar apabila bakal pitcher di Dewan Kemahsyuran iaitu Walter Johnson menghasilkan rekod purata peroleh larian secara kumulatif pada 2.17 sepanjang 21 tahun kariernya di Major League. Johnson kemudian disertai Goose Goslin pada 1921 dan mereka berdua membantu Senator untuk meraih kejayaan pennant sulung dan Siri Dunia pada 1924. Kejayaan Siri Dunia terhasil dari kemenangan dramatik ke atas New York Giants dalam inning ke-12 pada aksi ketujuh siri. Senators kembali ke aksi Siri Dunia lagi pada 1925 dan 1933 tetapi kedua-duanya berakhir dengan kekalahan. Pada tahun 1954, Senators membawa masuk pemukul hebat besbol sepanjang zaman, Harmon Killebrew. Walau bagaimanapun, kehadiran beliau tidak cukup menarik minat penonton apabila pasukannya hanya menamatkan kempen di tempat terakhir AL sejak kemunculan terakhirnya di playoff pada 1933. Senators kemudiannya berpindah ke Minneapolis pada 1961.

Selepas bertukar nama menjadi Twins, pasukan ini terus menjadi pencabar baru di tempat baru dengan mara ke Siri Dunia 1965. Twins pada masa itu dibarisi pemain termasuklah Tony Oliva dan pitcher Jim Kaat. Minnesota juga membawa masuk Rod Carew pada 1967 yang memenangi Anugerah Rookie Terbaik AL pada musim sulungnya bersama Twins. Beliau bersama Oliva dan Killebrew telah mengemudi Twins meraih gelaran AL Central Division pada 1969 dan 1970. Twins mula kembali merosot pada baki 1970-an dan awal 1980-an tetapi pada tahun 1987, jurulatih Tom Kelly membimbing Twins meraih Siri Dunia dengan mengetepikan cabaran pasukan St. Louis Cardinals.

Twins telah beraksi di pertembungan menarik, “Fall Classic” dalam Siri Dunia 1991 menentang Atlanta Braves. Braves seperti Twins telah menamatkan kempen di tempat terakhir divisyen masing-masing pada tahun sebelumnya. Akan tetapi, kedua-dua pasukan ini berentap sesama sendiri di Siri Dunia menjadikan ia titik pusingan “worst-to-first” pertama dalam sejarah moden besbol. Siri Dunia tersebut yang menampilkan empat perlawanan berakhir dengan kemenangan di pihak tuan rumah yang ditentukan oleh pukulan kemenangan. Twins akhirnya memenangi perlawanan keenam dan ketujuh melalui extra inning. Perlawanan keenam disorot kepada aksi home run pada inning ke-11 oleh Kirby Puckett manakala sorotan perlawanan ketujuh pula ialah 10 inning sempurna hasil persembahan pitcher pemula Twins, Jack Morris.

Pada tahun 2001, Twins merupakan salah satu pasukan MLB yang memiliki pendapatan paling sedikit dan juga antara dua pasukan (bersama Montreal Expos) yang dicadangkan oleh Pesuruhjaya Bud Selig untuk menyingkirkan pasukan tersebut dari MLB dalam usaha meraih pendapatan atau hasil melalui sukan berkenaan. Perintah mahkamah pada tahun 2002 telah memaksa Twins untuk meluputkan sewaan di Hubert H. Humphrey Metrodome, yang telah menamatkan ancaman kontrak sekali gus memberi laluan kepada perancangan pasukan bagi pembinaan stadium yang lebih memberi untung (Target Field, yang kemudian dibuka pada 2010).

Twins memulakan pencapaian meriah kejuaraan AL Central Divisyen sebanyak tiga kali berturut-turut pada tahun 2002 dan mereka merangkul kejuaraan divisyen tersebut buat kali keempat pada abad ke-21 pada tahun 2006 tetapi kesemuanya tidak dapat menembusi kemunculan pasukan ini di Siri Dunia. Selepas kemarau dua musim tanpa aksi di postseason, Twins meraih satu lagi kejuaraan divisyen pada 2009 tetapi tertewas dalam pusingan pertama playoff. Pasukan ini menjuarai kejuaraan AL Central pada 2010 tetapi ia disusuli oleh kemerosotan yang dialami pasukan dengan serta-merta. Twins menduduki tempat terakhir divisyen menjelang musim-musim berikutnya. Puncak kemerosotan pasukan berlaku pada tahun 2016 apabila mencatatkan rekod 59–103, menjadikan rekod terburuk pasukan sejak berpindah ke Minnesota.

Pada tahun berikutnya, Twins membuat salah satu kebangkitan terhebat dalam sejarah MLB apabila meraih 85 kemenangan untuk meraih kelayakan ke aksi Wild Card AL. Twins menjadi pasukan pertama yang mencatatkan 100 kekalahan pada musim berikutnya setelah beraksi di postseason pada musim lalu. Minnesota juga bangkit kembali pada 2018 apabila meraih 78 kemenangan dengan beraksi cemerlang sebelum playoff. Pada 2019, Twins berjaya meraih 101 kemenangan (kemenangan terbanyak diraih dalam sejarah pasukan sejak tahun 1965) dan meletakkan rekod MLB iaitu 307 jumlah home run dihasilkan. Walau bagaimanapun, Minnesota sekali lagi tersingkir di siri postseason pertama. Pada musim 2020 yang dipendekkan akibat pandemik Covid-19, kekecewaan Twins di postseason sekali lagi berterusan apabila mereka tersingkir di pusingan Wild Card, sekali gus melanjutkan kekalahan di playoff sebanyak 18 kali berturut-turut – rekod terbanyak dalam sejarah sukan utama di Amerika Utara.